明朝與荷蘭在澎湖曾發生三次軍事談判與衝突，分別發生在1604年、1623年、1624年。

1604年沈有容諭退荷蘭

萬曆三十二年七月十二日（1604年8月7日），荷蘭人韋麻郎趁明軍汛兵撤防之隙開入澎湖，之後派人前往福建請求互市。同年閏九月廿七日（1604年11月18日），沈有容率軍抵達澎湖與荷蘭人進行交涉。沈有容向荷蘭將領韋麻郎表明明朝不允許荷蘭人在澎湖通商的決心，並透露福建當局擬派兵進剿的消息。而韋麻郎見明軍五十艘大船向澎湖駛來而知難而退。沈有容退荷有功升為浙江都司僉事，同時為沈有容立石碑，碑上刻著「沈有容諭退紅毛番韋麻郎等」。

1623年謝弘儀趨逐荷蘭人

天啟二年（1622），謝弘儀擔任福建總兵，負責趨逐荷蘭人、恢復澎湖之軍事重任。天啟三年（1623）謝弘儀與荷蘭人談判，允許中國船隻到巴達維亞及馬尼拉貿易，但要離開澎湖，也不可至大員（即臺灣）貿易，荷蘭代表雷也生拒絕謝弘儀的提議，也沒有離開澎湖的打算。巡撫南居益（1565-1644）最終決定以武力解決。南居益與謝弘儀原本計誘荷蘭人到鼓浪嶼，邀請荷將法蘭斯尊（Christian Franszoon）上岸簽署協議，於府衙酒宴時將其逮捕，且拿毒酒至荷艦上欲毒食荷兵，但被識破。半夜，守備王夢熊率領五十艘火船突襲荷艦，共生擒荷蘭人五十二名，法蘭斯尊被押至北京處死。關於此事件《廈門志》記載：「天啟三年冬十月二十四日（國曆11月16日），福建總兵官謝隆儀大破紅夷於浯嶼（廈門）。」明廷表彰謝弘儀的誥敕寫道：「天啟三年十月，（謝弘儀）率兵攻焚紅夷巨艦，擒斬夷酋高文律等六十名顆，奪獲大銃器械，十一月報捷」。

1624年南居益（風櫃圍城戰）

天啟年間，荷蘭人佔據澎湖，福建巡撫商周祚私下答應荷蘭艦隊司令雷約茲（Cornelis Rijersz Schoonhoffman），只要撤出澎湖，就允許他們在台灣貿易，但雙方一直無法取得共識。天啟三年二月，朝廷以南居益取代商周祚出任福建巡撫，南居益「未出都門，輒痛心切齒，毅然以必誅紅夷為己任」，集結一萬名士兵與兩百艘船，包括運兵船、炮船與火船。天啟四年（1624年）二月，南居益親自乘船到金門，下令渡海出擊收復澎湖。然而，明軍歷時半年多，仍久攻不下風櫃城，後依海商李旦居中斡旋，荷蘭方才同意撤軍。